Потенциал и трудности изучения взаимосвязи генетики и микробиома

За последнее десятилетие ученые достигли огромного прогресса в понимании взаимосвязи состава микробиоты кишечника и здоровья [1]. Многие изменения в микробиоме удалось связать с тем или иным заболеванием. Все больше данных об участии кишечной микробиоты в патогенезе и развитии заболеваний раскрывают ее потенциал в качестве многообещающей терапевтической цели для лечения и профилактики заболеваний [2]. Именно поэтому разные исследовательские группы по всему миру занимаются изучением факторов, влияющих на формирование микробиома.
Зачем и как изучают микробиом кишечника

Человек постоянно взаимодействует с разными микроорганизмами, которые входят, например, в состав кожного микробиома или кишечного. Последний содержит свыше 1000 разных видов бактерий и является наиболее изученным [3]. Микробиом кишечника начинает формироваться уже в период пренатального развития и активно продолжает развиваться на протяжении первых трех лет жизни. К определенному составу микробиома приводит воздействие питания, прием антибиотиков, рождение естественным путем или при помощи кесарева сечения, длительность грудного вскармливания [4]. Тем не менее, даже если на людей будут влиять одни и те же внешние факторы, их микробиом может отличаться. Причина подобного явления кроется в генетике.

Для идентификации микробного состава исследователи прибегают к секвенированию генов 16S рибосомальной РНК (рРНК), которые консервативны внутри одного вида и, как правило, отличаются между видами. Помимо этого используется метагеномное секвенирование [5]. Данные методы позволяют количественно оценить таксоны и определить функции генов, которые можно использовать в качестве базы данных для различных экологических показателей [6].

Один из основных подходов к изучению ассоциаций между геномом хозяина и микробиомом — полногеномное исследование ассоциаций микроорганизмов (mGWAS), которое сочетает в себе генотипирование человека или полногеномное секвенирование с анализом микробиома [7].Секвенирование 16S рРНК разработали в связи с необходимостью быстрой и точной идентификации сложного микробиома. Эти гипервариабельные области уникальны для каждого вида бактерий, что позволяет изучать и определять классификацию. С другой стороны, консервативные области позволяют разрабатывать универсальные праймеры, которые связываются с известными последовательностями, общими для большинства бактерий. Ген 16S рРНК амплифицируют из всей экстрагированной ДНК с использованием универсальных праймеров для нацеливания на консервативные области гена, а полученные продукты ПЦР секвенируют для идентификации присутствующих видов бактерий.
    Связь между генетикой хозяина и микробиомом кишечника

    Результаты исследований последних лет помогли связать определенные варианты генов с особенностями иммунной системы или метаболизма человека [8]. Однако, сложность структуры микробиома и воздействие окружающей среды привело к противоречивости результатов многих исследований [9]. Одной из самых достоверных из выявленных ассоциаций стала связь между локусом гена лактазы и относительной распространенностью бифидобактерий (типа Actinobacteria) [10].

    Фермент лактаза отвечает за расщепление лактозы и кодируется геном LCT, варианты которого связаны с персистенцией лактазы и толерантностью к лактозе у взрослых [8]. Бифидобактерии являются частью состава микробиома кишечника, который может использовать лактозу, молочный сахар, в качестве источника энергии. Таким образом, его связь с геном LCT может быть опосредована факторами окружающей среды, такими как диета и потребление лактозы, на которые также влияют культура и география [11]. Различные генотипы SNP продемонстрировали ассоциации с разными уровнями Bifidobacterium. Если точнее, SNP, который обычно связан с неустойчивостью лактазы, также был связан с повышенным содержанием Bifidobacterium [12].

    Исследования, в которых использовался другой подход, определяют весь состав микробиома как один признак (β-разнообразие), а не рассматривают таксоны по отдельности. Так удалось найти несколько генетических ассоциаций для общей микробной изменчивости, например, в гене VDR (рецептор витамина D) [13].
    Заключение

    Микробиом кишечника привлекает все больше внимания разных исследовательских групп. Его состав определяется множеством факторов, среди которых генетика — один из самых малоизученных. Возможно, именно анализ микробиоты и того, как она опосредует разные аспекты здоровья человека позволит ученым разработать новые диагностические и терапевтические методы.

    Автор: Элина Стоянова
    СФУ, лаборатория лесной геномики
    корреспондент Сириус.Журнала, автор и редактор Биомолекулы, автор на Генокарте, PCR.News.
    Область интересов: генетика, молекулярная биология, медицина
    Источники
    1. Clemente J. C. et al. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view //Cell. – 2012. – Т. 148. – №. 6. – С. 1258-1270.
    2. Durack J., Lynch S. V. The gut microbiome: Relationships with disease and opportunities for therapy //Journal of experimental medicine. – 2019. – Т. 216. – №. 1. – С. 20-40.
    3. Lloyd-Price J. et al. Strains, functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project //Nature. – 2017. – Т. 550. – №. 7674. – С. 61-66.
    4. Hasan N., Yang H. Factors affecting the composition of the gut microbiota, and its modulation //PeerJ. – 2019. – Т. 7. – С. e7502.
    5. Goodrich J. K. et al. Conducting a microbiome study //Cell. – 2014. – Т. 158. – №. 2. – С. 250-262.
    6. Goodrich J. K. et al. The relationship between the human genome and microbiome comes into view //Annual review of genetics. – 2017. – Т. 51. – С. 413-433.
    7. Hall A. B., Tolonen A. C., Xavier R. J. Human genetic variation and the gut microbiome in disease //Nature Reviews Genetics. – 2017. – Т. 18. – №. 11. – С. 690-699.
    8. Goodrich J. K. et al. Cross-species comparisons of host genetic associations with the microbiome //Science. – 2016. – Т. 352. – №. 6285. – С. 532-535.
    9. Kurilshikov A. et al. Host genetics and gut microbiome: challenges and perspectives //Trends in immunology. – 2017. – Т. 38. – №. 9. – С. 633-647.
    10. Rothschild D. et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota //Nature. – 2018. – Т. 555. – №. 7695. – С. 210-215.
    11. Kato K. et al. Association between functional lactase variants and a high abundance of Bifidobacterium in the gut of healthy Japanese people //PLoS One. – 2018. – Т. 13. – №. 10. – С. e0206189.
    12. Falony G. et al. Population-level analysis of gut microbiome variation //Science. – 2016. – Т. 352. – №. 6285. – С. 560-564.
    13. Wang J. et al. Genome-wide association analysis identifies variation in vitamin D receptor and other host factors influencing the gut microbiota //Nature genetics. – 2016. – Т. 48. – №. 11. – С. 1396-1406.

    Смотрите также