Механизмы приобретения бактериальной устойчивости к лекарствам

Устойчивость патогенов к лекарственным препаратам, а в частности бактерий к антибиотикам, серьезная проблема в области медицины и здравоохранения. В связи с этим, ученые по всему миру исследуют способность микроорганизмов оставаться незамеченными теми препаратами, которые против них создаются. Немалую роль в этом процессе сыграло развитие методов генетического анализа. Именно он, на молекулярном уровне, обнаружил ключевые причины "сверхспособности" разных штаммов бактерий.

В этой статье мы разберем, какие механизмы бактериальной устойчивости к лекарствам существуют.
Такие разные механизмы

Самый простой тип устойчивости — это естественное отсутствие восприимчивости, называемое врожденной устойчивостью. Это постоянный признак вида, штамма или целой группы бактерий. Данный микроорганизм нечувствителен к антибиотику из-за его «врожденной» устойчивости к определенным группам антибиотиков. Это может быть связано с отсутствием рецептора к антибиотику, низким сродством, непроницаемостью клеточной стенки или выработкой ферментов [1].

Изменения чувствительности бактерий бывают первичные и вторичные. Первичная резистентность возникает в результате спонтанной мутации и может возникнуть без контакта с лекарственным средством. Этот тип устойчивости кодируется на уровне хромосом и не передается другим видам бактерий. Частота встречаемости мутировавших бактерий невелика, но в присутствии антибиотика мутанты имеют преимущество перед остальной популяцией, благодаря чему выживают и превосходят по численности восприимчивые популяции. Они могут распространяться в другие экологические ниши одного и того же человека или переноситься на другие макроорганизмы.

На основе многочисленных научных исследований, проведенных с середины ХХ века, был предложен ряд механизмов, объясняющих устойчивость бактерий к антибиотикам. В настоящее время считается, что бактерии приобретают устойчивость к антибиотикам за счет какой-либо из следующих причин:

  • активного удаления антибиотика из клетки;
  • ферментативных модификаций антибиотика;
  • модификаций клеточных компонентов, являющихся мишенью антибиотика;
  • сверхэкспрессии фермента, инактивируемого антибиотик;
  • изменения проницаемости клеточных мембран бактерий;
  • образования альтернативного пути метаболизма;
  • увеличения концентрации метаболита, являющегося антагонистом антибиотика;
  • снижения количества или активности фермента, активирующего предшественник антибиотика;
  • модификации регуляторных систем, не связанных с прямым механизмом действия антибиотика;
  • снижения потребности в продукте ингибированного метаболического пути [2, 3].
    Подробнее о стратегиях на основе генетических механизмов

    Многочисленные исследования подтвердили, что бактерии используют две основные генетические стратегии, обеспечивающие естественную защиту от антибиотиков:

    • мутацию гена, часто связанную с механизмом действия антибактериального соединения;
    • приобретение чужеродной ДНК, кодирующей детерминанты устойчивости, посредством горизонтального переноса генов [4].
    Горизонтальный перенос генов играет важную роль в распространении как известных, так и новых, еще не выявленных генов устойчивости. Перенос генов делает гены устойчивости доступными для гораздо большего числа бактерий, даже разрушая межвидовой барьер между экологическими (непатогенными) бактериями и патогенами в определенной среде обитания микроорганизмов [5].

    Процесс горизонтального переноса генов лекарственной устойчивости между бактериями может происходить в любой среде, где они присутствуют. Однако для того, чтобы гены устойчивости передавались горизонтально от бактерий окружающей среды к патогенным, они должны хотя бы временно присутствовать в той же среде. Кроме того, горизонтальный перенос генов гораздо более вероятен между близкородственными бактериями [6]. Наконец, перенос генетического материала между бактериальными клетками стимулируется стрессом, таким как присутствие антибиотиков [7].

    Механизмы, приводящие к вторичной резистентности, развивающейся в условиях контакта микроорганизма с антибактериальным препаратом, значительно сложнее. Вторичный механизм резистентности – внехромосомный. Гены, ответственные за это явление, расположены в небольших кольцевых молекулах ДНК, называемых плазмидами, в цитоплазме. Одна плазмида может содержать гены устойчивости к нескольким различным противомикробным препаратам. Плазмиды способны переносить гены, кодирующие устойчивость, от одной бактериальной клетки к другой. Плазмиды передаются в основном посредством конъюгации и трансдукции.

    Во время конъюгации плазмиды передаются при прямом контакте между двумя или более бактериальными клетками через нити белка. В процессе конъюгации могут принимать участие бактерии разных видов и родов, часто не близкородственных. Трансдукция — это процесс переноса плазмид из клетки-донора в клетку-реципиент, при помощи бактериофагов (бактериальными вирусами) [8].

    Автор: Элина Стоянова
    СФУ, лаборатория лесной геномики
    штатный автор Сириус.Журнала, автор и редактор Биомолекулы, автор на Генокарте, PCR.News.
    Область интересов: генетика, молекулярная биология, медицина
    Источники
    1. Irving W. et al. Mikrobiologia medyczna. – Wydawnictwo Naukowe PWN, 2012.
    2. Giedraitienė A. et al. Antibiotic resistance mechanisms of clinically important bacteria //Medicina. – 2011. – Т. 47. – №. 3. – С. 19.
    3. Van Hoek A. H. A. M. et al. Acquired antibiotic resistance genes: an overview //Frontiers in microbiology. – 2011. – Т. 2. – С. 203.
    4. Munita J. M., Arias C. A. Mechanisms of antibiotic resistance //Virulence mechanisms of bacterial pathogens. – 2016. – С. 481-511.
    5. Martínez J. L. Bottlenecks in the transferability of antibiotic resistance from natural ecosystems to human bacterial pathogens //Frontiers in microbiology. – 2012. – Т. 2. – С. 265.
    6. Smillie C. S. et al. Ecology drives a global network of gene exchange connecting the human microbiome //Nature. – 2011. – Т. 480. – №. 7376. – С. 241-244.
    7. Jutkina J. et al. Antibiotics and common antibacterial biocides stimulate horizontal transfer of resistance at low concentrations //Science of the total Environment. – 2018. – Т. 616. – С. 172-178.
    8. Urban-Chmiel R. et al. Antibiotic resistance in bacteria—A review //Antibiotics. – 2022. – Т. 11. – №. 8. – С. 1079.

    Смотрите также