ОСНАЩЕНИЕ И УСЛУГИ ДЛЯ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ
Генетика расстройств речевого развития
Тяжелые нарушения речи приводят к плохой грамотности, снижению успеваемости и негативным психосоциальным последствиям. Еще в 1950-х годах подтвердилась наследственная природа речевых расстройств, подразумевающая генетическую основу. Впрочем, это не помешало ей некоторое время оставаться неизвестной.
Речь развивается по мере взросления ребенка. Тем не менее, примерно у 5% детей возникают нарушения — заикание, проблемы с артикуляцией и ряд других. Чаще всего все эти проблемы разрешаются с достижением ребенка школьного возраста [1]. И все же у одного из тысячи детей наблюдается серьезное нарушение развития, что приводит к трудноизлечимому расстройству речи, известному как детская апраксия речи (childhood apraxia of speech, CAS) [2].
У таких детей раннее развитие часто характеризуется гипотонией, трудностями при кормлении, ограниченным лепетом, задержкой в произнесении первых слов и выраженными трудностями в овладении речью, которая неразборчива в дошкольном возрасте, когда обычно и ставится диагноз [3]. Впервые это состояние описала британский логопед Мюриэл Морли в 1957 году. Она выявила у детей речевое поведение, похожее на проблемы с речью у взрослых после поражения зоны Брока, причем суть диагноза заключалась в трудностях с точным воспроизведением звуковых последовательностей [4].
Речь развивается по мере взросления ребенка. Тем не менее, примерно у 5% детей возникают нарушения — заикание, проблемы с артикуляцией и ряд других. Чаще всего все эти проблемы разрешаются с достижением ребенка школьного возраста [1]. И все же у одного из тысячи детей наблюдается серьезное нарушение развития, что приводит к трудноизлечимому расстройству речи, известному как детская апраксия речи (childhood apraxia of speech, CAS) [2].
У таких детей раннее развитие часто характеризуется гипотонией, трудностями при кормлении, ограниченным лепетом, задержкой в произнесении первых слов и выраженными трудностями в овладении речью, которая неразборчива в дошкольном возрасте, когда обычно и ставится диагноз [3]. Впервые это состояние описала британский логопед Мюриэл Морли в 1957 году. Она выявила у детей речевое поведение, похожее на проблемы с речью у взрослых после поражения зоны Брока, причем суть диагноза заключалась в трудностях с точным воспроизведением звуковых последовательностей [4].
Со времени первоначального описания CAS продолжаются дебаты среди медиков по поводу определяющих диагностических особенностей этого состояния [5]. Оно в основном описывается, как «моторное» речевое расстройство [6]. На настоящий момент фенотип CAS все чаще ассоциируется с часто встречающимися сопутствующими заболеваниями нервного развития, включая двигательные и когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, судороги и расстройства аутистического спектра [7]. Речевые расстройства редко возникают изолированно, а скорее обнаруживаются в более широком контексте нарушений нервного развития.
Сложность в постановке диагноза частично разрешилась с появлением молекулярно-генетических методов анализа. Ранние исследования показали, что варианты числа копий (CNV), включая хромосомные анеуплоидии с участием нескольких генов, и однонуклеотидные варианты (SNV) в отдельных генах, связаны с CAS.
Специфическую нейрогенетическую основу CAS впервые обнаружили в 2001 году. Патология оказалась связана с патогенными миссенс-SNV в гене FOXP2. Впоследствии ученые изучили функционально связанные факторы транскрипции и нижестоящие мишени FOXP2 , а именно гены CNTNAP2, FOXP1 и TBR1. Хотя они и связаны с синдромами умственной отсталости и РАС, полностью они не объясняли встречающиеся случаи [8]. Следующим наиболее многообещающим геном-кандидатом для CAS стал GRIN2A, который также связан с энцефалопатией развития [9].
Достижения в технологии микрочипов также привели к обнаружению многочисленных хромосомных делеций, связанных с CAS [10]. Некоторые из этих CNV привлекли внимание к возможным генам в патогенезе CAS, таким как микроделеции 18q12.3, включающие изменения в гене SETBP1, и микроделеции 12p13.33, включая ELKS/ERC1 [11]. Несмотря на генетическую гетерогенность; многие вовлеченные белки функционально сходятся на путях, участвующих в модификации хроматина или регуляции транскрипции.
Сложность в постановке диагноза частично разрешилась с появлением молекулярно-генетических методов анализа. Ранние исследования показали, что варианты числа копий (CNV), включая хромосомные анеуплоидии с участием нескольких генов, и однонуклеотидные варианты (SNV) в отдельных генах, связаны с CAS.
Специфическую нейрогенетическую основу CAS впервые обнаружили в 2001 году. Патология оказалась связана с патогенными миссенс-SNV в гене FOXP2. Впоследствии ученые изучили функционально связанные факторы транскрипции и нижестоящие мишени FOXP2 , а именно гены CNTNAP2, FOXP1 и TBR1. Хотя они и связаны с синдромами умственной отсталости и РАС, полностью они не объясняли встречающиеся случаи [8]. Следующим наиболее многообещающим геном-кандидатом для CAS стал GRIN2A, который также связан с энцефалопатией развития [9].
Достижения в технологии микрочипов также привели к обнаружению многочисленных хромосомных делеций, связанных с CAS [10]. Некоторые из этих CNV привлекли внимание к возможным генам в патогенезе CAS, таким как микроделеции 18q12.3, включающие изменения в гене SETBP1, и микроделеции 12p13.33, включая ELKS/ERC1 [11]. Несмотря на генетическую гетерогенность; многие вовлеченные белки функционально сходятся на путях, участвующих в модификации хроматина или регуляции транскрипции.
Источники
-
- Eadie P. et al. Speech sound disorder at 4 years: Prevalence, comorbidities, and predictors in a community cohort of children //Developmental Medicine & Child Neurology. – 2015. – Т. 57. – №. 6. – С. 578-584.
- Shriberg L. D., Aram D. M., Kwiatkowski J. Developmental apraxia of speech: I. Descriptive and theoretical perspectives //Journal of Speech, Language, and Hearing Research. – 1997. – Т. 40. – №. 2. – С. 273-285.
- Morgan AT, Fisher SE, Scheffer IE, Hildebrand MJ FOXP2-related speech and language disorder; In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, et al. (Eds.), GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle; 2023.
- Morley M. The development and disorders of speech in childhood. London: Churchill Livingston; 1957.
- Morgan A. T., Webster R. Aetiology of childhood apraxia of speech: A clinical practice update for paediatricians //Journal of paediatrics and child health. – 2018. – Т. 54. – №. 10. – С. 1090-1095.
- Eising E. et al. A set of regulatory genes co-expressed in embryonic human brain is implicated in disrupted speech development //Molecular psychiatry. – 2019. – Т. 24. – №. 7. – С. 1065-1078.
- Lai C. S. L. et al. A forkhead-domain gene is mutated in a severe speech and language disorder //Nature. – 2001. – Т. 413. – №. 6855. – С. 519-523.
- Braden R. O. et al. Severe speech impairment is a distinguishing feature of FOXP1‐related disorder //Developmental Medicine & Child Neurology. – 2021. – Т. 63. – №. 12. – С. 1417-1426.
- Turner S. J. et al. GRIN2A: an aptly named gene for speech dysfunction //Neurology. – 2015. – Т. 84. – №. 6. – С. 586-593.
- Laffin J. J. S. et al. Novel candidate genes and regions for childhood apraxia of speech identified by array comparative genomic hybridization //Genetics in Medicine. – 2012. – Т. 14. – №. 11. – С. 928-936.
- Thevenon J. et al. 12p13. 33 microdeletion including ELKS/ERC1, a new locus associated with childhood apraxia of speech //European Journal of Human Genetics. – 2013. – Т. 21. – №. 1. – С. 82-88.