Генетика рака молочной железы: введение и история

Введение в генетику рака молочной железы

Рак молочной железы — основная причина смертности от рака среди женщин во всем мире [1]. При этом около 5-10% случаев наследственные [2]. Патогенные варианты генов BRCA1 и BRCA2 ответственны примерно за 20% риска наследственного рака молочной железы [3]. Эти гены играют важную роль в восстановлении повреждений ДНК путем гомологичной рекомбинации, а варианты зародышевой линии в некоторых других генах репарации также участвуют в наследственном риске рака молочной железы, среди них: CHEK2, PALB2, ATM, RAD51C и RAD51D [4].

Для части пациенток с наследственным раком молочной железы характерны патогенные варианты генов, ассоциированные с синдромами предрасположенности к раку, включая TP53 (синдром Ли-Фраумени), PTEN (синдром Коудена), STK11 (синдром Пейтца-Йегерса) [5]. Значительная часть риска наследственного рака молочной железы не объясняется патогенными вариантами конкретных генов, а полигенным риском, относящимся к вариабельным комбинациям множественных аллелей предрасположенности к раку молочной железы с низкой пенетрантностью [6].

Распознавание характерных патологических особенностей раковых клеток вместе с известными факторами риска, такими как возраст и семейный анамнез, дает информацию для прогнозирования риска, направляет генетическое тестирование и облегчает диагностику наследственного рака молочной железы, что влияет на ведение пациентов и наблюдение.
    Немного из истории изучения рака молочной железы

    Наследственность рака молочной железы впервые описал французский хирург Пьер Поль Брока в 1866 году. Он изучил семейную группу случаев рака молочной железы, поражающую нескольких женщин в четырех поколениях [7]. Последующие эпидемиологические исследования твердо установили, что семейный анамнез — основной фактор риска развития рака молочной железы, при этом величина риска дополнительно увеличивается за счет числа затронутых родственников, более близкой степени родства и более молодого возраста на момент постановки диагноза [8]. В 1988 году сегрегационный анализ 1579 семей с высоким риском рака молочной железы показал, что заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу [9]. Два года спустя исследования сцепления показали, что локус гена раннего семейного рака молочной железы находился на 17-й хромосоме В 1994 году ученые обнаружили, что там находится ген BRCA1, и он ассоциирован с раком молочной железы [10]. В 1995 году ген BRCA2, расположенный на 13-й хромосоме также связали с онкологией [11].

    В 2007 году ученые опубликовали результаты первых GWAS исследований рака молочной железы [12]. Благодаря им удалось выявить более редкие варианты генов, ассоциированных с патологией. Одновременно исследователи применили подходы секвенирования следующего поколения (NGS) для популяционного анализа [13]. Продолжающиеся исследования генетической основы семейного рака молочной железы, вероятно, откроют новые варианты риска, дополнительно прояснят роль генов предрасположенности в этиологии рака молочной железы и прояснят, как генетические факторы взаимодействуют с другими факторами риска, тем самым улучшая индивидуальное прогнозирование течения болезни и реакции на терапию.


      Источники
        1. Sung, Hyuna, et al. "Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries." CA: a cancer journal for clinicians 71.3 (2021): 209-249.
        2. Claus, Elizabeth B., et al. "The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer." Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society 77.11 (1996): 2318-2324.
        3. Melchor, Lorenzo, and Javier Benítez. "The complex genetic landscape of familial breast cancer." Human genetics 132 (2013): 845-863.
        4. Mavaddat, Nasim, et al. "Pathology of tumors associated with pathogenic germline variants in 9 breast cancer susceptibility genes." JAMA oncology 8.3 (2022): e216744-e216744.
        5. Economopoulou, P., G. Dimitriadis, and A. Psyrri. "Beyond BRCA: new hereditary breast cancer susceptibility genes." Cancer treatment reviews 41.1 (2015): 1-8.
        6. Mavaddat, Nasim, et al. "Polygenic risk scores for prediction of breast cancer and breast cancer subtypes." The American Journal of Human Genetics 104.1 (2019): 21-34.
        7. Krush, Anne J. "Contributions of Pierre Paul Broca to cancer genetics." (1979).
        8. Penrose, L. S., HELEN J. MACKENZIE, and Mary N. Karn. "A genetical study of human mammary cancer." Annals of Eugenics 14.1 (1947): 234-266.
        9. Newman, Beth, et al. "Inheritance of human breast cancer: evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families." Proceedings of the National Academy of Sciences 85.9 (1988): 3044-3048.
        10. Friedman, Lori S., et al. "Confirmation of BRCA1 by analysis of germline mutations linked to breast and ovarian cancer in ten families." Nature genetics 8.4 (1994): 399-404.
        11. Wooster, Richard, et al. "Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2." Nature 378.6559 (1995): 789-792.
        12. Easton, Douglas F., et al. "Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci." Nature 447.7148 (2007): 1087-1093.
        13. Hu, Chunling, et al. "A population-based study of genes previously implicated in breast cancer." New England Journal of Medicine 384.5 (2021): 440-451.

      Смотрите также