ОСНАЩЕНИЕ И УСЛУГИ ДЛЯ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ
Генетика болезни Паркинсона
Факторы риска и вклад генетики
Болезнь Паркинсона (БП) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Его основные симптомы: тремор, ригидность, брадикинезия и постуральная нестабильность. Симптомы вызваны дегенерацией нейронов черной субстанции мозга. Помимо симптомов, связанных непосредственно с дисфункцией нейронов, возникают сопутствующие симптомы, например ортостатическая гипотензия (сильное падение давления при принятии вертикального положения) и депрессия. Таким образом, БП можно определить, как системное заболевание.
Один из факторов риска БП — возраст. Также, к ним относятся факторы окружающей среды, например воздействие пестицидов и других химических веществ. Помимо этого, развитие методов молекулярно-генетического анализа позволили определить значимую роль генетики в возникновении патологии. Соответственно, БП представляет собой сложное заболевание, вызванное сочетанием старения, факторов окружающей среды и особенностей последовательности нуклеотидов в ДНК.
Существует два основных способа идентифицировать генетические факторы развития БП, например исследовать редкие менделеевские формы и идентифицировать гены, ассоциированные с патологией. Хотя у каждого подхода есть свои преимущества и недостатки, они необходимы для получения более полной картины этого заболевания. Генетические исследования выявили более 200 генов, связанных с БП [1]. Однако, поступающие сведения о влиянии на генетику этносоциальных факторов усложняют процесс установления точных причин патологии.
Поиск генов, связанных с патологией, основан на молекулярно-генетических характеристиках пациентов с БП и распределении образцов на семейные и спорадические группы БП. После открытия генов, связанных с БП, клеточные и животные модели используются для выявления патофизиологических функций и для применения в точной медицине.
Болезнь Паркинсона (БП) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Его основные симптомы: тремор, ригидность, брадикинезия и постуральная нестабильность. Симптомы вызваны дегенерацией нейронов черной субстанции мозга. Помимо симптомов, связанных непосредственно с дисфункцией нейронов, возникают сопутствующие симптомы, например ортостатическая гипотензия (сильное падение давления при принятии вертикального положения) и депрессия. Таким образом, БП можно определить, как системное заболевание.
Один из факторов риска БП — возраст. Также, к ним относятся факторы окружающей среды, например воздействие пестицидов и других химических веществ. Помимо этого, развитие методов молекулярно-генетического анализа позволили определить значимую роль генетики в возникновении патологии. Соответственно, БП представляет собой сложное заболевание, вызванное сочетанием старения, факторов окружающей среды и особенностей последовательности нуклеотидов в ДНК.
Существует два основных способа идентифицировать генетические факторы развития БП, например исследовать редкие менделеевские формы и идентифицировать гены, ассоциированные с патологией. Хотя у каждого подхода есть свои преимущества и недостатки, они необходимы для получения более полной картины этого заболевания. Генетические исследования выявили более 200 генов, связанных с БП [1]. Однако, поступающие сведения о влиянии на генетику этносоциальных факторов усложняют процесс установления точных причин патологии.
Поиск генов, связанных с патологией, основан на молекулярно-генетических характеристиках пациентов с БП и распределении образцов на семейные и спорадические группы БП. После открытия генов, связанных с БП, клеточные и животные модели используются для выявления патофизиологических функций и для применения в точной медицине.
Конкретные примеры изменений в геноме
Прошло четверть века с тех пор, как ученые установили, что ген альфа-синуклеина (SNCA) связан с аутосомно-доминантной формой БП [2]. С завершением проекта «Геном человека» и появлением секвенаторов нового поколения начался рост числа выявленных генов, изменения в которых связаны с той или иной патологией [3].
Один из методов для анализа — полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) проводят для выявления генетических факторов, которые способствуют патогенезу спорадической (непостоянной) БП. В результате множественных исследований GWAS ученые определили несколько важных генов, как факторы риска развития болезни Паркинсона. Среди них гены SNCA и LRRK2, которые оказались связаны как с развитием менделеевских форм БП, так и спорадических [4, 5]. Два исследования GWAS среди населения Европы и Японии показали, что мутации в гене LRRK2 — распространенный фактор риска развития болезни Паркинсона независимо от расы. Однако у европейцев есть уникальный вариант p.G2019S, тогда как p.R1628P и p.G2385R являются вариантами, уникальными для азиатов [6].
Недавний метаанализ GWAS выявил 90 независимых вариантов в 78 геномных регионах, связанных с БП; однако, как эти варианты влияют на патогенез, остается в значительной степени неизвестным. Выяснение того, как эти многочисленные гены могут быть связаны или влиять на возникновение БП, а также на другие клинические проявления, может потребовать новых подходов, сочетающих искусственный интеллект, глубокое обучение, данные об экспрессии генов, метаболомику и другие технологии. Ожидается, что результаты этих комбинированных подходов будут способствовать прогнозированию возникновения и прогноза БП, а также реализации таргетных стратегий и методов лечения.
Прошло четверть века с тех пор, как ученые установили, что ген альфа-синуклеина (SNCA) связан с аутосомно-доминантной формой БП [2]. С завершением проекта «Геном человека» и появлением секвенаторов нового поколения начался рост числа выявленных генов, изменения в которых связаны с той или иной патологией [3].
Один из методов для анализа — полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) проводят для выявления генетических факторов, которые способствуют патогенезу спорадической (непостоянной) БП. В результате множественных исследований GWAS ученые определили несколько важных генов, как факторы риска развития болезни Паркинсона. Среди них гены SNCA и LRRK2, которые оказались связаны как с развитием менделеевских форм БП, так и спорадических [4, 5]. Два исследования GWAS среди населения Европы и Японии показали, что мутации в гене LRRK2 — распространенный фактор риска развития болезни Паркинсона независимо от расы. Однако у европейцев есть уникальный вариант p.G2019S, тогда как p.R1628P и p.G2385R являются вариантами, уникальными для азиатов [6].
Недавний метаанализ GWAS выявил 90 независимых вариантов в 78 геномных регионах, связанных с БП; однако, как эти варианты влияют на патогенез, остается в значительной степени неизвестным. Выяснение того, как эти многочисленные гены могут быть связаны или влиять на возникновение БП, а также на другие клинические проявления, может потребовать новых подходов, сочетающих искусственный интеллект, глубокое обучение, данные об экспрессии генов, метаболомику и другие технологии. Ожидается, что результаты этих комбинированных подходов будут способствовать прогнозированию возникновения и прогноза БП, а также реализации таргетных стратегий и методов лечения.
Источники
-
- Buniello A. et al. The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019 //Nucleic acids research. – 2019. – Т. 47. – №. D1. – С. D1005-D1012.
- Polymeropoulos M. H. et al. Mutation in the α-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease //science. – 1997. – Т. 276. – №. 5321. – С. 2045-2047.
- International Human Genome Sequencing Consortium. Finishing the euchromatic sequence of the human genome //Nature. – 2004. – Т. 431. – №. 7011. – С. 931-945.
- Satake W. et al. Genome-wide association study identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson's disease //Nature genetics. – 2009. – Т. 41. – №. 12. – С. 1303-1307.
- Simon-Sanchez J. et al. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson's disease //Nature genetics. – 2009. – Т. 41. – №. 12. – С. 1308-1312.
- Tolosa E. et al. LRRK2 in Parkinson disease: challenges of clinical trials //Nature Reviews Neurology. – 2020. – Т. 16. – №. 2. – С. 97-107.