Скрининг рака по крови "здорового человека"

Грусть от бессилия в отношении предотвращения рака усиливается при контакте с онконастороженным пациентом, пациентом с отягощенным анамнезом (но без наследственного рака), пациентом, у которого близкие люди столкнулись с раком. Хотелось бы, чтобы существовал тест, который достоверно снижает общую смертность (а не смертность от какого-то конкретного рака), не приводит к ненужным биопсиям и гипердиагностике, выявляет даже редкие, агрессивные формы рака, с высокой чувствительностью и специфичностью. Как ни странно, некоторым из этих пунктов стараются соответствовать или уже соответствуют тесты на основе паттернов метилирования внеклеточной ДНК (вкДНК).

Что это за тесты и насколько можно им доверять?

Давайте разберем на примере выстрелившего в последние годы теста компании Grail, ставившего перед собой задачу снизить частоту диагностики различных форм рака на поздних стадиях.
В последние годы разрабатывается множество тестов для раннего выявления рака на основе свободноциркулирующей ДНК (сцДНК). Некоторые из них уже применяются в клинической практике в США и других странах.
Большинство этих тестов нацелены на обнаружение соматических мутаций, характерных для конкретного типа рака, например, рака легких или колоректального рака. Однако, независимые от опухоли анализы сцДНК, такие как полногеномное секвенирование (WGS) или подходы, сочетающие анализ сцДНК с белковыми биомаркерами, могут быть более подходящими для скрининга множества видов рака. Проблема в том, что они не всегда могут точно определить ткань происхождения сигнала рака, что может сбить с толку из-за клонального гемопоэза и затруднить дальнейшую диагностику.
Американская биотехнологическая компания GRAIL из Менло-Парка, Калифорния, предлагает решение этой проблемы. Их тест Galleri, основанный на метилировании сцДНК, предназначен для скрининга множества типов рака (Multi-Cancer Early Detection, MCED tests).
GRAIL собрала значительный объем данных, включив в свои исследования более 380 000 участников. Ключевыми исследованиями являются CCGA, PATHFINDER, SYMPLIFY, NHS-GALLERI, STRIVE, SUMMIT, REFLECTION, PATHFINDER-2 и REACH. Рассмотрим основные из них.

Исследование CCGA

CCGA (Circulating Cell-free Genome Atlas study, NCT02889978) — это проспективное многоцентровое обсервационное исследование по типу «случай-контроль», в котором участвовали 15 254 человека (8584 больных раком и 6670 здоровых). Исследование разделено на три подисследования: CCGA1, CCGA2 и CCGA3.

В подгруппе CCGA1 было показано, что полногеномное бисульфитное секвенирование превосходит WGS и таргетное секвенирование, а классификатор на основе машинного обучения может предсказать происхождение сигнала.

Подгруппа CCGA2
Подисследование CCGA2 показало, что MCED тест на основе метилирования одновременно выявляет более 50 типов рака с частотой ложноположительных результатов 0,7% и точностью предсказания происхождения сигнала рака 93%.

Подгруппа CCGA3
Клиническая валидация проводилась в подгруппе CCGA3 на 4077 участниках (2823 с раком и 1254 без рака). Специфичность обнаружения сигнала рака составила 99,5% (CI: 99.0-99.8), а общая чувствительность — 51,5% (49.6-53.3), отличаясь в зависимости от стадии рака. Точность предсказания происхождения сигнала (CSO) составила 88,7% (87,0-90,2).

Исследование PATHFINDER

Интервенционное исследование PATHFINDER проводилось на людях старше 50 лет без признаков и симптомов рака. Первичной конечной точкой было время и объем диагностического тестирования для подтверждения наличия или отсутствия рака. Сигнал рака был обнаружен у 92 (1,4%) из 6621 участников. Из них у 35 (38%) был диагностирован рак (истинно положительные результаты), а у 57 (62%) — нет (ложноположительные результаты). Среднее время до установления или опровержения диагноза составило 79 дней. В начале исследования участники строго придерживались установленных правил скрининга рака, а некоторые прошли формы скрининга, выходящие за рамки рекомендаций USPSTF. Этот эффект на здоровых добровольцах может объяснять, почему количество случаев рака, диагностированных с помощью теста MCED, оказалось меньше, чем ожидалось.

Дополнительные результаты

Примечательно, что анализ MCED выявил многие типы рака, для которых не существует скрининга, например, рак желчных протоков, тонкой кишки, поджелудочной железы и веретеноклеточную саркому, которые были обнаружены на ранних стадиях и поддавались хирургическому лечению. А если скрининг и существовал для обнаруженных опухолей, то, например, восемь из 11 случаев рака легких были диагностированы у лиц, которые не соответствовали критериям USPSTF 2021 для низкодозного КТ-скрининга. Были также диагностированы фолликулярные лимфомы, но их клиническая полезность пока остается под вопросом.

Среди тех, у кого не был обнаружен сигнал рака, 6229 (95,5%) из 6535 оказались истинно отрицательными, 86 (1,3%) были ложноотрицательными, и 208 (3,2%) не были обследованы на момент публикации. В большинстве случаев ложноотрицательных результатов cTAF (circulating tumour allele fraction) был ниже предела обнаружения теста MCED. Лишь одному участнику с ложноположительным результатом была проведена хирургическая процедура (паховая орхиэктомия), вызванная также ложными результатами визуализирующих исследований.
По поводу гипердиагностики, клинические специалисты, участвовавшие в исследованиях, утверждают, что тест не направлен на диагностику рака предстательной железы, люминальных форм рака молочной железы и фолликулярного рака щитовидной железы. В исследовании CCGA также предположили, что рак, обнаруживаемый с помощью цоДНК, с большей вероятностью будет летальным, чем тот, при котором цоДНК вовсе не обнаруживается. Следовательно, возможно, тест MCED может минимизировать риск гипердиагностики за счет преимущественного выявления более агрессивных опухолей. Однако для количественной оценки уровня гипердиагностики необходимы более крупные исследования с долгосрочным наблюдением.

GRAIL позиционирует тест Galleri как дополнение к существующим скрининговым тестам для рака молочной железы, шейки матки, колоректального рака, рака легких и предстательной железы. Для пациентов, обеспокоенных онкологическими заболеваниями, это может быть полезной опцией. Несмотря на вероятность ложноположительных сигналов, повторение теста ежегодно может помочь улучшить точность и позволит выявлять рак на ранних стадиях.
Мне кажется, что это неплохая опция для онконастороженных пациентов, которым мы объясняем все недостатки и преимущества такого тестирования. Вероятность обнаружить что-то в 1,4% случаев среди здоровых людей старше 50 лет (точность теста вероятно будет улучшаться после редактирования алгоритмов), пусть даже если в более чем половине случаев это окажется ложноположительным сигналом, кажется не таким уж высоким процентом по сравнению с существующими скрининговыми программами. Для снижения уровня ложноотрицательных результатов компания предлагает повторять тест ежегодно. Хотя неизвестно, будет ли через год у условно ложноотрицательного пациента этот тест все еще считаться скрининговым.