Механизмы приобретения бактериальной устойчивости к лекарствам

Такие разные механизмы

Самый простой тип устойчивости — это естественное отсутствие восприимчивости, называемое врожденной устойчивостью. Это постоянный признак вида, штамма или целой группы бактерий. Данный микроорганизм нечувствителен к антибиотику из-за его «врожденной» устойчивости к определенным группам антибиотиков. Это может быть связано с отсутствием рецептора к антибиотику, низким сродством, непроницаемостью клеточной стенки или выработкой ферментов [1].

Изменения чувствительности бактерий бывают первичные и вторичные. Первичная резистентность возникает в результате спонтанной мутации и может возникнуть без контакта с лекарственным средством. Этот тип устойчивости кодируется на уровне хромосом и не передается другим видам бактерий. Частота встречаемости мутировавших бактерий невелика, но в присутствии антибиотика мутанты имеют преимущество перед остальной популяцией, благодаря чему выживают и превосходят по численности восприимчивые популяции. Они могут распространяться в другие экологические ниши одного и того же человека или переноситься на другие макроорганизмы.

На основе многочисленных научных исследований, проведенных с середины ХХ века, был предложен ряд механизмов, объясняющих устойчивость бактерий к антибиотикам. В настоящее время считается, что бактерии приобретают устойчивость к антибиотикам за счет какой-либо из следующих причин:

• активного удаления антибиотика из клетки;
  
• ферментативных модификаций антибиотика;
  
• модификаций клеточных компонентов, являющихся мишенью антибиотика;
  
• сверхэкспрессии фермента, инактивируемого антибиотик;
  
• изменения проницаемости клеточных мембран бактерий;
  
• образования альтернативного пути метаболизма;
  
• увеличения концентрации метаболита, являющегося антагонистом антибиотика;
  
• снижения количества или активности фермента, активирующего предшественник антибиотика;
  
• модификации регуляторных систем, не связанных с прямым механизмом действия антибиотика;
  
• снижения потребности в продукте ингибированного метаболического пути [2, 3].
  

Подробнее о стратегиях на основе генетических механизмов

Многочисленные исследования подтвердили, что бактерии используют две основные генетические стратегии, обеспечивающие естественную защиту от антибиотиков:

• мутацию гена, часто связанную с механизмом действия антибактериального соединения;
  
• приобретение чужеродной ДНК, кодирующей детерминанты устойчивости, посредством горизонтального переноса генов [4].

Горизонтальный перенос генов играет важную роль в распространении как известных, так и новых, еще не выявленных генов устойчивости. Перенос генов делает гены устойчивости доступными для гораздо большего числа бактерий, даже разрушая межвидовой барьер между экологическими (непатогенными) бактериями и патогенами в определенной среде обитания микроорганизмов [5].

Процесс горизонтального переноса генов лекарственной устойчивости между бактериями может происходить в любой среде, где они присутствуют. Однако для того, чтобы гены устойчивости передавались горизонтально от бактерий окружающей среды к патогенным, они должны хотя бы временно присутствовать в той же среде. Кроме того, горизонтальный перенос генов гораздо более вероятен между близкородственными бактериями [6]. Наконец, перенос генетического материала между бактериальными клетками стимулируется стрессом, таким как присутствие антибиотиков [7].

Механизмы, приводящие к вторичной резистентности, развивающейся в условиях контакта микроорганизма с антибактериальным препаратом, значительно сложнее. Вторичный механизм резистентности – внехромосомный. Гены, ответственные за это явление, расположены в небольших кольцевых молекулах ДНК, называемых плазмидами, в цитоплазме. Одна плазмида может содержать гены устойчивости к нескольким различным противомикробным препаратам. Плазмиды способны переносить гены, кодирующие устойчивость, от одной бактериальной клетки к другой. Плазмиды передаются в основном посредством конъюгации и трансдукции.

Во время конъюгации плазмиды передаются при прямом контакте между двумя или более бактериальными клетками через нити белка. В процессе конъюгации могут принимать участие бактерии разных видов и родов, часто не близкородственных. Трансдукция — это процесс переноса плазмид из клетки-донора в клетку-реципиент, при помощи бактериофагов (бактериальными вирусами) [8].