Генетика рака молочной железы: введение и история

Введение в генетику рака молочной железы

Рак молочной железы — основная причина смертности от рака среди женщин во всем мире [1]. При этом около 5-10% случаев наследственные [2]. Патогенные варианты генов BRCA1 и BRCA2 ответственны примерно за 20% риска наследственного рака молочной железы [3]. Эти гены играют важную роль в восстановлении повреждений ДНК путем гомологичной рекомбинации, а варианты зародышевой линии в некоторых других генах репарации также участвуют в наследственном риске рака молочной железы, среди них: CHEK2, PALB2, ATM, RAD51C и RAD51D [4].

Для части пациенток с наследственным раком молочной железы характерны патогенные варианты генов, ассоциированные с синдромами предрасположенности к раку, включая TP53 (синдром Ли-Фраумени), PTEN (синдром Коудена), STK11 (синдром Пейтца-Йегерса) [5]. Значительная часть риска наследственного рака молочной железы не объясняется патогенными вариантами конкретных генов, а полигенным риском, относящимся к вариабельным комбинациям множественных аллелей предрасположенности к раку молочной железы с низкой пенетрантностью [6].

Распознавание характерных патологических особенностей раковых клеток вместе с известными факторами риска, такими как возраст и семейный анамнез, дает информацию для прогнозирования риска, направляет генетическое тестирование и облегчает диагностику наследственного рака молочной железы, что влияет на ведение пациентов и наблюдение.

Немного из истории изучения рака молочной железы

Наследственность рака молочной железы впервые описал французский хирург Пьер Поль Брока в 1866 году. Он изучил семейную группу случаев рака молочной железы, поражающую нескольких женщин в четырех поколениях [7]. Последующие эпидемиологические исследования твердо установили, что семейный анамнез — основной фактор риска развития рака молочной железы, при этом величина риска дополнительно увеличивается за счет числа затронутых родственников, более близкой степени родства и более молодого возраста на момент постановки диагноза [8]. В 1988 году сегрегационный анализ 1579 семей с высоким риском рака молочной железы показал, что заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу [9]. Два года спустя исследования сцепления показали, что локус гена раннего семейного рака молочной железы находился на 17-й хромосоме В 1994 году ученые обнаружили, что там находится ген BRCA1, и он ассоциирован с раком молочной железы [10]. В 1995 году ген BRCA2, расположенный на 13-й хромосоме также связали с онкологией [11].

В 2007 году ученые опубликовали результаты первых GWAS исследований рака молочной железы [12]. Благодаря им удалось выявить более редкие варианты генов, ассоциированных с патологией. Одновременно исследователи применили подходы секвенирования следующего поколения (NGS) для популяционного анализа [13]. Продолжающиеся исследования генетической основы семейного рака молочной железы, вероятно, откроют новые варианты риска, дополнительно прояснят роль генов предрасположенности в этиологии рака молочной железы и прояснят, как генетические факторы взаимодействуют с другими факторами риска, тем самым улучшая индивидуальное прогнозирование течения болезни и реакции на терапию.